Депривація холестерину індукує передачу сигналу TGFβ для сприяння базальній диференціації підшлункової залози

Резюме

Онкогенна трансформація змінює метаболізм клітинних поживних речовин для підтримки росту пухлини. Тут ми визначаємо механізм, за допомогою якого модифікації метаболізму холестерину контролюють формування аденокарциноми протоки підшлункової залози (PDAC). Порушення дистального біосинтезу холестерину за допомогою умовної інактивації Nsdhl у мишей, які спричиняють мутацію Kras, що індукує пухлину (Kras G12D), запобігло утворенню PDAC у контексті гетерозиготного генотипу Trp53 f/+ без порушення нормального розвитку підшлункової залози. У мишей з абляцією підшлункової залози Nsdhl та гомозиготною втратою Trp53 пухлини, що виникали, мали агресивний базальний (мезенхімальний) фенотип, на відміну від класичного (залозистого) PDAC. Це паралельно значно знизило експресію генів метаболічного шляху холестерину в базальному підтипі PDAC людини. Механічно ми демонструємо, що генетична або метаболічна депривація холестерину стабілізує рецептор трансформуючого фактора росту бета (TGFβ) для активації промезенхімальних ефекторів у PDAC людини та мишей, забезпечуючи прямий механізм, за допомогою якого метаболізм холестерину може зумовлювати диференціювання пухлини.

депривація

Вступ

Захворюваність на аденокарциному протоки підшлункової залози (PDAC) зростала протягом останніх десятиліть, і до 2030 року вона готова стати другою провідною причиною смертності від раку в США (Chari et al., 2015; Rahib et al., 2014 ). Приблизно однакова кількість діагнозів PDAC та смертей від PDAC була пов'язана з високою метастатичною схильністю до цього раку. Перехід епітелію до мезенхіми (ЕМТ) був запропонований як один із ключових механізмів стійкості до лікарських засобів (Sabnis and Bivona, 2019; Zheng et al., 2015), поширення метастатичного раку та інвазивного росту (Aiello et al., 2017).

Аналізи експресії генів встановили принаймні два молекулярні підтипи PDAC, класичний (також відомий як залозистий) і базальний (тобто мезенхімальний (Aung et al., 2018; Moffitt et al., 2015)), кожен з яких пов'язані з чіткими прогнозами та чутливістю до хіміотерапії, так що медіана виживання базального PDAC майже вдвічі перевищує показник класичного підтипу (Aung et al., 2018). Визначальними ознаками базальної підмножини PDAC є посилення передачі сигналів шляхом трансформації фактора росту бета (TGFβ) та експресія TGFβ-індукованих генів, асоційованих з мезенхімальним фенотипом, таких як фактори транскрипції ZEB1, ZEB2, TWIST, SNAI1 та SNAI2 (Scheel та ін., 2011), а також знижена експресія молекули адгезії епітелію E-кадгерин (CDH1) та фактори транскрипції епітеліального походження GATA6, SOX17 та HNF4A (Bailey et al., 2016; Collisson et al., 2011; Moffitt et al. al., 2015; TCGA., 2017). Хоча сигналізація TGFβ відіграє центральну роль в ЕМТ встановлених пухлин, вона має потужну супресивну роль у нетрансформованих клітинах, що відображається частим інактивацією компонентів шляху TGFβ (TGFBR1, TGFBR2, SMAD4) приблизно у чверті випадків PDAC ( Девід та ін., 2016; Станкіч та ін., 2013). В даний час мало відомо про епігенетичні або метаболічні фактори, які діють вище TGFβ в ЕМТ і впливають на еволюцію PDAC в базальний та класичний підтипи.