L ‐ карнітин запобігає метаболічному стеатогепатиту у мишей з діабетом KK ‐ Ay із ожирінням - Kon - 2017 -

Кафедра гастроентерології Медичної школи університету Джунтендо, Токіо, Японія

Листування: доктор Кенічі Ікедзіма, кафедра гастроентерології, Медична школа університету Джунтендо, 2‐1‐1 Хонго, Бункіо-ку, Токіо, 113‐8421, Японія. Електронна адреса: [email protected] Шукайте більше статей цього автора

Кафедра гастроентерології Медичної школи університету Джунтендо, Токіо, Японія

Анотація

Фармакологічне лікування неалкогольного стеатогепатиту, пов’язаного з метаболічним синдромом, не встановлено. Ми досліджували вплив L-карнітину, необхідної речовини для β-окислення, на метаболічний стеатогепатит у мишей.

Методи

Самців мишей KK ‐ A годували протягом 8 тижнів дієтою з високим вмістом жиру (HFD) з додаванням L-карнітину (1,25 мг/мл) у питну воду протягом останніх 4 тижнів.

Результати

Загальний рівень карнітину в сироватці крові знижувався після годування HFD, тоді як рівні практично повністю змінювались добавками L-карнітину. У мишей, яким застосовували L-карнітин, загострення стеатозу печінки та апоптозу гепатоцитів помітно запобігали, навіть незважаючи на продовження годівлі HFD. Збільшення маси тіла, а також гіперліпідемія, гіперглікемія та гіперінсулінемія після годування HFD також суттєво запобігали мишам, яким давали L-карнітин. Дієтичне харчування з високим вмістом жиру підвищеним рівнем експресії в печінці мРНК карнітинпальмітоїлтрансферази 1А; однак на виробництво β-гідроксибутирату в печінці не впливав лише HFD. На відміну від цього, лікування L-карнітином суттєво збільшило вміст β-гідроксибутирату в печінці у мишей, яких годували HFD. L-карнітин також притупляє індукцію HFD в регуляторному елементі стеролу, що зв'язує білок-1c мРНК у печінці. Крім того, L-карнітин інгібував індуковане HFD серинове фосфорилювання субстрату-1 рецептора інсуліну в печінці. L-карнітин знижує вміст вільних жирних кислот у печінці за 1 тиждень, з морфологічним покращенням набряклих мітохондрій у гепатоцитах та збільшенням вмісту аденозину в печінці 5’-трифосфату.

Висновки

L-карнітин покращує стеатогепатит у мишей KK-A, які годували HFD, швидше за все, сприяючи β-окисленню мітохондрій, нормалізуючи сигнали інсуліну та інгібуючи de novo ліпогенез у печінці. Тому передбачається, що добавки L-карнітину є перспективним підходом для профілактики та лікування пов'язаного з метаболічним синдромом неалкогольного стеатогепатиту.

Вступ

Безалкогольна жирова хвороба печінки (НАЖХП) - це широкий спектр печінкових розладів, що характеризується наявністю стеатозу печінки як за допомогою візуалізації, так і за допомогою гістології, а також відповідним виключенням інших етіологій, таких як споживання сильного алкоголю, віруси гепатиту та аутоімунітет. 1 Безалкогольний стеатогепатит (NASH) є прогресуючою формою НАЖХП, що врешті-решт призводить до цирозу печінки та раку. Захворюваність НАСГ зростає у всьому світі 2 і в даний час є третім найбільш поширеним показником для трансплантації печінки. 3 Безалкогольний стеатогепатит визнаний печінковим проявом метаболічного синдрому, оскільки ожиріння, резистентність до інсуліну та дисліпідемія вносять великий внесок у розвиток НАСГ. 4-6 Патогенез NASH все ще залишається повністю з'ясованим, а фармакотерапія NASH, пов'язаного з метаболічним синдромом, не була добре встановлена.

L-карнітин, подібний до вітаміну компонент білка, необхідний для β-окислення мітохондрій, завдяки якому вільні жирні кислоти (ФЖК) катаболізуються. 7 Системний дефіцит первинного карнітину, як правило, характеризується епізодами гіпокетотичної гіпоглікемії та гепатомегалії внаслідок стеатозу печінки з підвищеним рівнем амінотрансфераз сироватки та аміаку у немовлят, які помітно вирішуються при вживанні L-карнітину. 8 Придбаний дефіцит L-карнітину часто спостерігається у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, в яких, як було доведено, добавки L-карнітину посилюють ефективність еритропоетину при нирковій анемії та покращують внутрішньодіалітичні симптоми. 9, 10 Виснаження L-карнітину також відбувається після тривалого лікування певними препаратами, такими як проліки, що генерують півалат, та вальпроєва кислота, і, як було показано, добавки L-карнітину покращують гіперамонемію у психіатричних пацієнтів, які отримують вальпроєву кислоту. 9, 11 11 Деякі клінічні дослідження нещодавно припустили потенційну ефективність L-карнітину у пацієнтів з НАЖХП. 12, 13 Повідомлялося, що L-карнітин запобігає індукованому стрептозотоцином стеатогепатиту та подальшому гепатокарциногенезу на мишачих моделях (миші STAM); Однак, вплив L-карнітину на НАСГ, пов'язаний з метаболічним синдромом, досі незрозумілий.

KK ‐ A y миші - штам, що генерується з діабетичних KK мишей шляхом введення смертельної жовтої (A y) мутації, що спричиняє абераційну експресію гена агуті в хромосомі 2. Миші KK ‐ A y виявляють фенотип, подібний до метаболічного синдрому людини, включаючи ожиріння, дисліпідемія та інсулінорезистентність у поєднанні зі спонтанним розвитком стеатогепатиту; таким чином ця тварина потенційно корисна як модель NAFLD/NASH. 15 Ми повідомляли, що миші KK ‐ A у виявляють підвищену сприйнятливість до дієтичного дефіциту метіоніну та холіну, викликаного дієтою, стеатогепатит, 16 та пошкодження печінки, спричинені ацетамінофеном. 17 Ми також повідомляли, що у мишей KK ‐ A y спостерігаються пропорційні та функціональні зміни в природних печінкових Т-клітинах-кілерах18 та порушені функції регенерації печінки після часткової гепатектомії. У 19 мишей KK ‐ A, які харчуються дієтою з високим вмістом жиру (HFD), розвивається більш важкий стеатогепатит, 20, 21, що нагадує NASH, пов’язаний з метаболічним синдромом.

Отже, метою нашого дослідження було дослідити вплив L-карнітину на стеатогепатит, пов’язаний із метаболічним синдромом, у мишей KK ‐ A, яких годували HFD.