Мієлопероксидаза Терапевтична мішень для запобігання резистентності до інсуліну та метаболічних наслідків
Багато доказів вказують на те, що резистентність до інсуліну є ключовим компонентом метаболічного синдрому, сукупністю серцево-судинних факторів ризику, що включають непереносимість глюкози, дисліпідемію, гіпертонію та ожиріння (1). Інсулінорезистентність також має центральне значення в патогенезі діабету 2 типу, іншого важливого фактора ризику розвитку атеросклерозу (1). Однак молекулярні механізми, що передують розвитку інсулінорезистентності, зрозумілі лише частково. Враховуючи різке збільшення захворюваності на ожиріння та діабет у всьому світі, нагальна потреба у визначенні нових методів лікування, які можуть захистити людей від метаболічних наслідків ожиріння та резистентності до інсуліну.
Макрофаги, Т-клітини, В-клітини, тучні клітини та еозинофіли накопичуються в жировій тканині мишей із ожирінням. Здається, кожна з цих імунних клітин сприяє розвитку інсулінорезистентності під час ожиріння, спричиненого дієтою (2). Однак нейтрофіли - найпоширеніша циркулююча імунна клітина як у мишей, так і у людей - зазвичай є першими клітинами, які реагують на запальний виклик, хоча їх ролі в інсулінорезистентності приділяється набагато менше уваги. Примітно, що концентрація нейтрофілів у циркуляції зростає у мишей із ожирінням (3). Більше того, нейтрофіли накопичуються в жировій тканині миші лише через 3 дні жирного живлення (4). Важливо зазначити, що нещодавні дослідження показали, що миші, що годуються жиром, які не мають дефіциту нейтрофільної еластази, виявляють менше запалення жирової тканини і є більш чутливими до інсуліну, ніж контрольовані жиром. Ці спостереження свідчать про те, що медіатори запалення, отримані з нейтрофілів, можуть сприяти розвитку ожиріння та його метаболічним наслідкам (5).
Найбільш поширеним білком у нейтрофілах людини є мієлопероксидаза (МРО). Використовуючи пероксид водню, цей гемовий білок утворює широкий спектр реакційноздатних проміжних сполук (6), хоча його найвідомішим продуктом є хлористоводнева кислота (HOCl). Цей потужний хлоруючий проміжний продукт є унікальним продуктом МРО у ссавців (7). Оскільки він утворює мікробіцидні окислювачі, такі як HOCl, MPO класично вважається вродженим імунним ефектором, що має ключову роль у захисних механізмах господаря під час гострої інфекції (6,7). Однак окислювальні молекулярні види, що генеруються МПО під час реакції запалення, можуть бути невибірковими, оскільки вони можуть реагувати з молекулами хазяїна, а також патогенами (8). Однією з важливих мішеней можуть бути ліпопротеїни, які стають проатерогенними при окисному модифікуванні МРО (9).
У цьому випуску Ванг та його колеги (10) підтверджують попередні висновки, що інфільтрація білої жирової тканини нейтрофілами є ранньою та стійкою подією у розвитку ожиріння, спричиненого дієтою (4,5). Отже, дії нейтрофілів можуть знадобитися для гіперглікемії та інсулінорезистентності, спричиненої ожирінням. Дієтичне ожиріння збільшувало як інфільтрацію жирових нейтрофілів, так і активність МРО за відсутності змін білка МРО. Ці спостереження пропонують новий механізм регулювання діяльності МРО при ожирінні та вимагають подальшого розслідування.
Ван та співавт. (10) продемонстрували, що миші з дефіцитом MPO були стійкими до ожиріння, спричиненого дієтою, та резистентності до інсуліну. Миші з дефіцитом МРО, що годувались жиром, виявляли підвищену температуру тіла, підвищену концентрацію роз’єднуючого білка-1 та більш високе споживання мітохондріального кисню в коричневій жировій тканині порівняно з аналогами дикого типу, яких годували жиром. Миші з дефіцитом MPO також продемонстрували покращену передачу сигналів інсуліну в білій жировій тканині. Зниження ожиріння, спричинене дієтою, було пов’язане з більшим роз’єднанням жирового жиру, що повинно призвести до більших втрат енергії. Знову ж, основні механізми незрозумілі, але збільшення витрат енергії, ймовірно, буде ключовим компонентом поліпшеного стану метаболізму.