Оцінка безпеки та переносимості харчової композиції у пацієнтів з ANgelman
Анотація
Передумови
Кетогенні та дієти з низьким глікемічним індексом ефективні при лікуванні стійких до наркотиків судом у дітей із синдромом Ангельмана. Пізнання, рухливість, сон та здоров’я шлунково-кишкового тракту невід’ємно пов’язані із судомною активністю та загальною якістю життя. Кетогенні та низькоглікемічні дієти обмежують споживання вуглеводів та стабілізують рівень глюкози в крові. Кетогенна дієта індукує кетоз, метаболічний стан, коли кетонові тіла переважно використовуються для палива. Застосування екзогенних кетонів для стимулювання кетозу при синдромі Ангельмана раніше не вивчалося. Рецептура дослідження, що оцінюється в цьому документі, містить екзогенний бета-гідроксибутират кетону для швидкого переміщення організму в бік кетозу, що призводить до підвищення метаболічної ефективності.
Методи/дизайн
Це 16-тижневе рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване перехресне дослідження для оцінки безпеки та переносимості харчової суміші, що містить екзогенні кетони. Він також досліджує потенціал екзогенних кетонів для поліпшення харчового статусу пацієнта, що може вплинути на фізіологічні, симптоматичні та наслідки здоров'я, пов'язані з життям із синдромом Ангельмана.
Обговорення
Цей рукопис окреслює обгрунтування дослідження, покликаного першим надати дані про підходи до харчування для пацієнтів із синдромом Ангельмана з використанням екзогенних кетонів.
Судова реєстрація
ClinicalTrials.gov, ID: NCT03644693. Зареєстровано 23 серпня 2018 р. Останнє оновлення 23 серпня 2018 р.
Передумови
Вперше синдром Ангельмана (АС) був описаний у 1965 р. [1] і має поширеність у загальній популяції 1: 10 000–1: 24 000 [2,3, 4]. Втрата або зниження функції материнської UBE3A ген (убіквітин-білкова лігаза E3A) було визначено наприкінці 1990-х як причинний механізм у більшості випадків [5, 6]. У пацієнтів з АС загалом спостерігаються загальні затримки розвитку, включаючи порушення мови та рухові розлади [7]. Як правило, людей описують як щасливу вдачу з частим сміхом. Вісімдесят відсотків пацієнтів також відчувають судоми, і всі особи з АС мають невпорядковану електроенцефалограму (ЕЕГ) [8, 9]. Велика частина населення також має проблеми з харчуванням (75%) та інші скарги на шлунково-кишковий тракт (ШКТ) [7, 10]. На жаль, АС не має ліків. Типові протоколи лікування включають фармакотерапію судом, фізичну та поведінкову терапію та освітні втручання [11]. Однак приблизно 77% населення АС відчувають стійкі до лікування судоми [8].
Тугоплавку епілепсію успішно лікували за допомогою спеціалізованих дієтичних підходів, таких як кетогенні (KD), тригліцеридні (МСТ) на основі середніх ланцюгів та дієти з низьким глікемічним індексом (LGIT); ці дієти також мали успіх при АС [12,13,14,15]. KD дозволяє організму перейти від метаболізму на основі вуглеводів до метаболізму на основі жиру, стимулюючи тим самим печінковий кетогенез. Харчовий кетоз - це стан, коли рівень кетонових тіл у крові значно перевищує вихідний рівень, як правило> 0,5 ммоль/л. Кетонові тіла (ацетоацетат та бета-гідроксибутират (BHB)) є енергетичними субстратами, що використовуються мітохондріями для отримання аденозинтрифосфату, і можуть використовуватися як альтернативне паливо для мозку, серця та скелетних м'язів для глюкози.
Високий рівень рефрактерних нападів, проблеми з харчуванням та шлунково-кишковим трактом, а також серйозні порушення комунікації при АС призводять до високої незадоволеної медичної потреби. Існує величезна кількість проблем із забезпеченням відповідних дієт, які задовольняють складні потреби людей з АС. Харчові підходи, що сприяють використанню організмом кетонів як альтернативного палива, можуть покращити загальний стан харчування та дозволити лібералізовану дієтичну терапевтичну стратегію у осіб з АС, а отже, і поліпшити якість життя.
Передбачається, що дієтичні добавки з кетогенними інгредієнтами мають важливий вплив на задоволення харчових потреб у кетозі пацієнтів з АС. Кетонові добавки можуть допомогти у досягненні та підтримці кетозу, поліпшити загальний стан харчування пацієнта при лікуванні симптомів АС та можуть поліпшити якість життя пацієнтів та їх сімей. Це дослідження розроблено як перше в історії для оцінки безпеки та переносимості кетогенного інгредієнта бета-гідроксибутират у популяції пацієнтів з високим рівнем рефрактерної епілепсії. Цей рукопис описує обґрунтування, методи та потенційне значення дієтичних втручань на основі кетонів у дітей з АС.
Завдання
Основною метою випробування є оцінка переносимості харчової композиції, що містить BHB, у пацієнтів з АС у віці 4–11 років на різних харчових рівнях. Вторинні цілі включають оцінку кетозу при споживанні харчової композиції та безпеку харчової композиції у пацієнтів з АС. Ці міри результатів були обрані, оскільки це вразливе, невербальне населення з обмеженими можливостями спілкування з труднощами щодо переносимості та безпеки. Крім того, ступінь досягнутого кетозу може бути результатом подальших випробувань для оцінки корисного впливу стану харчування пацієнта на результати здоров'я. Усі заходи оцінюються на вихідному рівні та в кінці кожного 4-тижневого періоду втручання (плацебо проти рецептури тесту).
Методи/дизайн
Населення та обстановка
Додатковий нагляд та аудит випробування забезпечує Донна Гербер, доктор філософії, головний науковий керівник Disruptive Nutrition, LLC, щотижневі конференції з членами дослідницької групи Вандербільта. Очні зустрічі плануються щокварталу, а аудит даних проводиться раз на півроку. Створено медичний та науково-консультативний комітет, який складається з незалежних експертів та ключових лідерів думок. Засідання комітету проводяться раз на півроку. Рада з моніторингу безпеки даних обговорюється в окремому розділі цього протоколу в розділі «Моніторинг даних».
Пацієнтів вербують на сайт Нешвілла, штат Теннессі, в університеті Вандербільта. Суб'єкти з АС набираються за допомогою практики провідного слідчого, направлення лікарів, пропаганди через соціальні мережі та батьківські групи підтримки, такі як Фонд терапії синдрому Ангельмана та Фонд синдрому Ангельмана. Суб'єкти зараховуються за такими критеріями включення: генетично підтверджений діагноз синдрому Ангельмана; вік 4–11 років; в даний час на LGIT, KD (звичайний 4: 1 або 3: 1, MCT, модифікований Аткінс) або стандартна дієта (звичайна дієта) послідовно протягом принаймні 3 місяців; готовність споживати досліджуваний препарат; і готовність проходити протокольні обстеження вдома та в клініках. Суб'єкти виключаються, якщо вони: потребують парентерального харчування; мають великі порушення функції печінки або нирок; мають діабет в анамнезі або страждають на цукровий діабет; мають значно нижчу вагу з індексом маси тіла Рис. 1
Дизайн дослідження FANS - рандомізоване, плацебо-контрольоване, перехресне дослідження. Елементи стандартного протоколу: Рисунки рекомендацій щодо інтервенційних випробувань (SPIRIT); графік зарахування, втручання та оцінки. * Може проводитися по телефону або особисто на сайті клініки. ** Додатковий зразок крові буде зібраний під час базового відвідування та доданий до сховища. Зразки можуть бути використані для досліджень, таких як ДНК і РНК, протеоміка та метаболоміка, а також можуть бути використані для допоміжних досліджень, не пов'язаних з поточним випробуванням. На момент публікації інших досліджень не планувалося