Огляд сучасних та нових терапевтичних підходів до неалкогольного стеатогепатиту;
Стівен А. Гаррісон, доктор медицини
Медичний директор, клінічне дослідження Pinnacle
Сан-Антоніо, штат Техас
Запрошений професор кафедри гепатології
Медичний факультет Редкліффа
Оксфордський університет, Оксфорд, Великобританія
G&H Яку роль відіграють дієта та фізичні вправи у лікуванні неалкогольного стеатогепатиту?
SH Дієта та фізичні вправи є наріжним каменем терапії для пацієнтів із жировою хворобою печінки, будь то неалкогольна жирова печінка або більш розвинена форма захворювання, неалкогольний стеатогепатит (НАСГ), який характеризується стеатозом печінки, запаленням та дегенерацією або смертю на балонах гепатоцити з фіброзом або без нього. Загальновідомо, що втрата ваги на 10% покращує всі аспекти НАСГ - від найпростішого компонента (жиру) до найважчого (фіброз).
G&H Потрібні як модифікація дієти, так і фізичні вправи, або, можливо, модифікації дієти буде достатньо?
SH Можливо, було б достатньо лише модифікації дієти, що є хорошою новиною для людей, які обмежені у можливості займатися фізичними вправами (наприклад, пацієнти з ревматоїдним артритом або важким остеоартритом, обмежені в тому, що вони можуть робити для фізичних вправ). Однак ми з колегами намагаємось, щоб пацієнти NASH не вживали модифікації дієти або здійснювали фізичні вправи ізольовано. Ми говоримо пацієнтам, що необхідна зміна способу життя, навіть якщо фізичні вправи складаються з невеликих кроків, таких як звичка підніматися сходами замість ліфта або паркувати свою машину далі від входу, щоб їм довелося пройти ще 100 або 200 кроків. Завдяки цим новим звичкам вони збільшують свої фізичні вправи, не усвідомлюючи цього.
G&H Чи достатньо модифікації способу життя для лікування НАСГ?
SH Здається, досягнення та підтримка 10% втрати ваги достатня для більшості пацієнтів, щоб відчути гістопатологічне поліпшення захворювання печінки, принаймні для пацієнтів, які не страждають на цироз печінки. Таким чином, досягнення та підтримка 10% втрати ваги залишається метою кожного пацієнта з НАСГ із надмірною вагою або ожирінням. Проблема полягає в тому, що дуже мало людей здатні досягти 10% втрати ваги, і ще менше пацієнтів здатні її підтримувати. Таким чином, фармакотерапія повинна розглядатися для збільшення втрати ваги та зміни способу життя у більшості пацієнтів NASH.
G&H Чи відіграє роль добавка вітаміну D або Е в управлінні НАСГ?
SH Дуже часто пацієнти з жировою печінкою страждають від дефіциту вітаміну D. Однак на сьогоднішній день не було жодного добре розробленого, перспективного, рандомізованого клінічного випробування, яке б мені було відомо, яке б показало, що добавки вітаміну D впливають на гістопатологію NASH.
Як варіант, і дещо дивно, вітамін Е у дозах до 800 МО на день показав переваги для гістопатології пацієнтів з НАСГ. Це було видно у дослідженні PIVENS, яке порівнювало вітамін Е з піоглітазоном та плацебо. Однак добавки вітаміну Е не вивчались у циротиків та діабетиків, тому необхідні додаткові дослідження. Крім того, існує певне занепокоєння, оскільки дані свідчать про те, що смертність від усіх причин збільшується у пацієнтів, які довго приймають добавки з вітаміном Е; також велике проспективне дослідження показало можливий підвищений ризик раку простати. Однак слід зазначити, що кількість, необхідна для лікування раку передміхурової залози, була досить великою. Таким чином, шанси раку передміхурової залози у окремого пацієнта досить низькі, хоча пацієнтам слід поінформувати про цю можливість.
G&H Які типи фармакологічних підходів зараз пропонуються для лікування НАСГ?
SH Протягом останніх кількох років спостерігається припливна хвиля нових методів лікування НАСГ, які вступають у клінічні випробування. В даний час проводяться п'ять випробувань фази 3, і набагато більше сполук проходять випробування фази 2. Це говорить про складний патогенез жирової хвороби печінки та про різні шляхи, що беруть участь у активації та розповсюдженні цієї хвороби. Основними компонентами жирової печінки є стеатоз, некро запалення та фіброз, і в даний час розробляється безліч препаратів, націлених на всі ці компоненти. Деякі з цих препаратів є прямими антифібротичними агентами, а інші - антиметаболічними агентами, які разом спрямовані на стеатоз та некрозапальний шлях. Інші препарати є суто протизапальними.
Цікаво, що нещодавно ми дізналися, що аномалії, виявлені при біопсії печінки при жировій печінці, є динамічними і можуть змінюватися відносно швидко за допомогою відповідного втручання. За даними цьогорічної зустрічі Європейської асоціації з вивчення печінки (EASL), один препарат (NGM282, NGM Bio) вивчали протягом 12 тижнів з парною біопсією печінки на початковому та 12 тижні, і показали, що всі компоненти жирової тканини печінка (жир, запалення, кульок і фіброз) може бути зменшена протягом цього короткого періоду часу. Ландшафт лікування жирової хвороби печінки зробить революцію, якщо ми дізнаємося, що націлювання на збудників фіброзу позитивно і глибоко впливає на сам фіброз і побачимо, що користь від фіброзу не обов'язково вимагає років очікування. Це важливо, оскільки в даний час фіброз віщує найгірший прогноз; як тільки досягається цироз, захворюваність та смертність від жирової хвороби печінки зростають.
G&H Які фармакологічні підходи в даний час перебувають на етапі 3 дослідження для лікування НАСГ?
SH Ми дізналися, що жовчні кислоти відіграють певну роль у жировій хворобі печінки. Одним із способів дії агоністів рецептора фарнезоїду X (FXR) є стимулювання фактора росту фібробластів (FGF) 19, який інгібує CYP7A1, фермент, що обмежує швидкість, який перетворює холестерин у жовчні кислоти. Це гальмування можна визначити шляхом вимірювання С4. Одним із способів оцінки цільової взаємодії є вимірювання рівнів С4. На недавньому засіданні EASL ми дізналися, що жовчні кислоти пов’язані з тяжкістю як НАСГ, так і фіброзу. Таким чином, має сенс, що зменшення пулу жовчних кислот може мати позитивний вплив на жирові захворювання печінки. Лікарським засобом, який використовує цей механізм, є агоніст FXR обетихолева кислота (Ocaliva, Intercept Pharmaceuticals), яка знаходиться у фазі 3 випробувань.
Іншим препаратом у фазі 3 розвитку є елафібранор (GFT505, Genfit), який є α- та δ-агоністом, що активується проліфератором пероксисоми (PPAR). По суті, цей засіб модулює стеатоз та метаболічні параметри жирової хвороби печінки. Це збільшує окислення жирних кислот і зменшує розвиток холестерину в печінці, ліпогенез de novo та деякі інші плейотропні механізми.