Ожиріння є стійким до державного діабету фактором росту фібробластів 21 (FGF21)
Анотація
МЕТА Фактор росту фібробластів 21 (FGF21) є ключовим медіатором окислення жирних кислот та метаболізму ліпідів. Фармакологічні дози FGF21 покращують толерантність до глюкози, знижують вміст вільних жирних кислот у сироватці крові та призводять до втрати ваги у мишей із ожирінням. Дивно, проте, рівень FGF21 підвищений у мишей із ожирінням ob/ob та db/db і позитивно корелює з ІМТ у людей. Однак очікувані сприятливі ефекти ендогенного FGF21 на підвищення толерантності до глюкози та зменшення циркулюючих тригліцеридів відсутні при ожирінні.
ДИЗАЙН ДИЗАЙН І МЕТОДИ Щоб перевірити гіпотезу, що ожиріння є станом стійкості до FGF21, ми оцінили реакцію мишей з ожирінням на екзогенне введення FGF21. Роблячи це, ми оцінили вплив ожиріння, спричиненого дієтою, на сигналізацію FGF21 та наслідки транскрипції в печінці та білій жировій тканині. Ми також проаналізували фізіологічний вплив стійкості до FGF21, оцінивши параметри сироватки, які гостро регулюються FGF21.
РЕЗУЛЬТАТИ Коли мишей, що страждають ожирінням, обробляють FGF21, вони демонструють як суттєво ослаблену сигнальну реакцію, оцінювану за допомогою позаклітинного мітоген-активованого протеїнкінази 1 і 2 (ERK1/2) фосфорилювання, а також порушену індукцію цільових генів FGF21, включаючи cFos та EGR1. Ці ефекти спостерігались як у печінці, так і в жирі. Подібним чином, зміни у сироваткових параметрах, такі як зниження рівня глюкози та вільних жирних кислот, послаблюються у мишей DIO, оброблених FGF21.
ВИСНОВКИ Ці дані демонструють, що миші DIO мають підвищений ендогенний рівень FGF21 і погано реагують на екзогенний FGF21. Тому ми вважаємо, що ожиріння є стійким до FGF21 станом.
Фактор росту фібробластів 21 (FGF21) виявився ключовим посередником стану натщесерця та сприяє регуляції ліполізу в білій жировій тканині (WAT) (1–3), а також збільшенню використання субстрату за рахунок посилення окислення жирних кислот у печінці (4 ). Крім того, інші дослідження виявили, що FGF21 підвищує незалежне від інсуліну засвоєння глюкози в адипоцитах 3T3L1. Лікування ob/ob мишей фармакологічними дозами FGF21 призводить до поліпшення толерантності до глюкози та зниження рівня тригліцеридів у сироватці крові (5). Подальші дослідження повідомляли, що хронічне лікування мишей із ожирінням (DIO), спричинених дієтою, FGF21 також призводить до поліпшення метаболічного профілю (6,7). Подібний ефект був зареєстрований у діабетичних мавп (8). Відповідно до його дії на окислення ліпідів у печінці та ліполіз у ВАТ, миші, у яких відсутній FGF21, демонструють фенотип легкого ожиріння та нетипову реакцію на годування кетогенною дієтою (9).
FGF21 зв'язується з ізоформами рецептора 1, 2, 3 та 4 (10-12) FGF у присутності критичного ко-рецептора, який називається "β-Клото". Це призводить до швидкої димеризації та автофосфорилювання рецептора FGF, який завербує та активує каскад сигналізації ras/raf MAP-кінази. Це в кінцевому підсумку призводить до активації позаклітинної мітоген-активованої протеїнкінази 1 і 2 (ERK1/2), яка транслокується в ядро і активує підмножину факторів транскрипції. Частиною цього процесу є активація факторів транскрипції, які регулюють елементи сироваткової відповіді, що призводить до негайної ранньої експресії гена. В даний час добре встановлено, що екзогенне лікування FGF21 призводить до швидкої індукції фосфорилювання ERK1/2 у депо жирової тканини (13–15). Крім того, наша лабораторія та інші (15) виявили подібні результати в печінці.
Багато даних про цей пептид свідчить про те, що FGF21 може бути чудовою молекулою-кандидатом для терапевтичного лікування діабету та серцево-судинних захворювань, пов’язаних із ожирінням. Тому дивно, що в ожиріних станах, які, як правило, пов’язані з непереносимістю глюкози, рівень FGF21 у сироватці крові високий. Насправді, як у ожиріних, страждаючих ожирінням (DIO) гризунів (16), так і у генетично ожирених db/db (17) та ob/ob мишей, експресія FGF21 збільшується у ВАТ та печінці (18). Крім того, у людей виявлено, що рівень циркулюючого FGF21 позитивно корелює з ІМТ (17, 19). Це підвищення рівня циркуляції крові спостерігається в контексті порушення толерантності до глюкози та збільшення накопичення ліпідів у печінці. Це свідчить про те, що у стані ожиріння FGF21 не справляє очікуваних наслідків на гомеостаз глюкози та окислення ліпідів. Відповідно до цього, нещодавня стаття виявила, що гостра безперервна інфузія FGF21 для боротьби з мишами призводить до зниження виведення глюкози в печінці та підвищеної чутливості до інсуліну, не роблячи ніякого впливу на мишей з ожирінням/ob (ob). Ці дані змусили нас припустити, що ожиріння є стійким до FGF21 станом.
Щоб перевірити цю гіпотезу, ми вивчили вплив екзогенного FGF21 на трансдукцію сигналу та експресію генів у печінці та WAT DIO та худих мишей. Ми виявили, що миші DIO демонструють сильно порушену сигнальну реакцію на FGF21 та ослаблений ефект для індукції експресії генів-мішеней. Крім того, лікування низькими дозами FGF21 асоціювалось із порушенням поліпшення показників сироватки крові у мишей DIO. Ці висновки узгоджуються з ожирінням, яке є стійким до FGF21 станом.