Ожиріння та вільні жирні кислоти (ЗЖЖ)

Гюнтер Боден

Лора Х. Карнелл, професор медицини та керівник відділу ендокринології/діабету/обміну речовин, Медична школа Темплського університету, Філадельфія, Пенсильванія

ВСТУП

Ожиріння тісно пов'язане з (периферичною, а також печінковою) резистентністю до інсуліну (1) та зі слабким ступенем запалення, що характеризується підвищенням прозапальних цитокінів у крові та тканинах (2). І інсулін, і запалення сприяють розвитку діабету 2 типу (T2DM), гіпертонії, атерогенних дисліпідемій та порушень згортання та фібринолізу крові. Всі ці розлади є незалежними факторами ризику розвитку атеросклеротичних судин (ASVD), таких як інфаркти, інсульти та захворювання периферичних артерій (3).

Причина, чому ожиріння асоціюється з резистентністю до інсуліну, недостатньо зрозуміла. У цій главі я розгляну докази того, що вільні жирні кислоти (СЖК) спричиняють як резистентність до інсуліну, так і запалення у основних тканинах-мішенях інсуліну (скелетних м’язах, печінці та ендотеліальних клітинах) і, таким чином, є важливим зв’язком між ожирінням, резистентністю до інсуліну, запаленням. та розвиток T2DM, гіпертонії, дисліпідемії, розладів згортання та ASVD (рис. 1).

ожиріння

Ожиріння спричиняє резистентність до інсуліну та стан запалення низького ступеня. Обидва вони сприяють розвитку ряду розладів, включаючи T2DM, гіпертонію, дисліпідемію та порушення згортання крові та фібринолізу, які є незалежними факторами ризику розвитку атеросклеротичних судинних захворювань. T2DM: Цукровий діабет 2 типу, ASVD: атеросклеротичне захворювання судин.

Ефекти FFA на центральну нервову систему, включаючи демонстрацію того, що вливання олеїнової кислоти у третій шлуночок щурів зменшує споживання їжі та вироблення печінкової глюкози, розглядаються окремо (див. Розділ 4).

СТІЙКІСТЬ КФА І ІНСУЛІНУ

Визнання того, що жирова тканина не тільки зберігає та виділяє жирні кислоти, але також синтезує та вивільняє велику кількість інших активних сполук (4), створило концептуальну основу, яка допомагає зрозуміти, як ожиріння може призвести до розвитку резистентності до інсуліну. Згідно з цією концепцією, жирова маса, що розростається, виділяє все більшу кількість таких сполук, як FFA, ангіотензин 2, резистин, TNF-α, інтерлейкін 6, інтерлейкін 1-β та інші. Деякі з цих сполук при введенні у великих кількостях можуть викликати резистентність до інсуліну. Однак будь-яка речовина, щоб кваліфікуватися як фізіологічний зв’язок між ожирінням та резистентністю до інсуліну, повинна відповідати принаймні наступним 3 критеріям: 1) речовина повинна бути підвищена в крові людей із ожирінням; 2) підвищення рівня крові (у фізіологічних межах) повинно збільшити інсулінорезистентність; 3) зниження рівня крові має знизити інсулінорезистентність. Наразі лише FFA може відповідати цим 3 критеріям у людей. Рівень FFA у плазмі крові підвищений у більшості людей із ожирінням (5); підвищення рівня FFA в плазмі збільшує інсулінорезистентність (6), а зниження FFA покращує інсулінорезистентність (7).

Рівень FFA підвищений при ожирінні

Рівень FFA в плазмі зазвичай підвищений при ожирінні, оскільки 1) збільшена маса жирової тканини виділяє більше FFA і 2) Кліренс FFA може бути зменшений (8). Більше того, як тільки рівні FFA в плазмі підвищені, вони будуть інгібувати антиліполітичну дію інсуліну, що ще більше збільшить швидкість вивільнення FFA в кровообіг (9).

Підвищення FFA підвищує резистентність до інсуліну

У скелетних м’язах різке підвищення рівня плазмової клітковини в плазмі крові, наприклад шляхом введення гепаринізованих ліпідних емульсій, зменшує стимулювання споживання глюкози, стимульованого інсуліном (більше 80% якого відбувається в скелетних м’язах), залежно від дози у всіх людей, незалежно від статі та віку (6,10) . За цих умов інсулінорезистентність розвивається протягом 2–4 год після підвищення рівня FFA у плазмі крові та зникає протягом 4 h після нормалізації рівня FFA (11).

У печінці індуковану FFA печінкову резистентність до інсуліну важче продемонструвати, оскільки печінка більш чутлива до інсуліну, ніж скелетні м’язи (12). Тим не менш, є переконливі докази того, що фізіологічні підвищення рівня жирних кислот, такі як спостерігаються після жирної їжі, інгібують пригнічення інсуліну утворення печінкової глюкози (HGP), що призводить до збільшення HGP (1). Гостро (1–4 год) цей підйом HGP зумовлений опосередкованим FFA інгібуванням пригнічення інсуліну глікогенолізу (13). Однак більш тривале підвищення рівня FFA, ймовірно, також посилить глюконеогенез.

В ендотеліальних клітинах показано, що внутрішньовенна інфузія інсуліну збільшує вироблення оксиду азоту, що призводить до посилення периферичного судинного кровотоку (14,15). Фізіологічні підвищення рівня FFA у плазмі викликають інсулінорезистентність в ендотеліальних клітинах, пригнічуючи індуковане інсуліном збільшення оксиду азоту та кровотоку (16).

Зниження FFA знижує резистентність до інсуліну

Хронічно підвищений рівень FFA у плазмі крові, як це часто спостерігається у людей із діабетом із ожирінням та без діабету, також спричиняє резистентність до інсуліну. Це можна було продемонструвати, нормалізуючи підвищений рівень FFA у плазмі крові лише за 12 год., Що призвело до нормалізації споживання глюкози, стимульованого інсуліном, у людей, що страждають ожирінням, не діабетиком, одночасно покращуючи чутливість до інсуліну