Смерть клітин у підтримці та скасуванні толерантності 5 Вт відмираючих клітин

Томас С. Гріффіт

1 Кафедри урології та лабораторної медицини та патології, Університет Міннесоти, Міннеаполіс, MN 55455

Томас А. Фергюсон

2 Кафедра офтальмології та візуальних наук, Медична школа Вашингтонського університету, Сент-Луїс, штат Міссурі 63110

Резюме

Імунна система ссавців постійно стикається зі смертю у вигляді власних мертвих та відмираючих клітин, які виникають під час нормального переносу тканин, інфекцій, пошкодження клітин та раку. Потім повинні бути прийняті складні рішення, які дозволять захисну реакцію на патогени, одночасно знищуючи пухлини, але не атакуючи життєво важливі системи хазяїна, що може призвести до аутоімунітету. Використовуючи методику дослідження, яка називається «5 Вт» (Хто, що, коли, де та чому) ми дослідимо, як імунна система реагує на антигени, що утворюються в результаті загибелі клітин. Цей аналіз дасть нам краще розуміння молекулярних відмінностей, основних для толерогенної або імуногенної загибелі клітин, клітин, які відчувають і реагують на мертві клітини, та наслідків цих основних елементів для підтримки або скасування толерантності.

Вступ

«Хто помирає»: Характеристика вмираючої клітини

“Що він виділяє”: толерогенні та імуногенні фактори, що виробляються відмираючими клітинами

Запропоновано декілька механізмів для пояснення власного толерогенного та імуногенного потенціалу мертвих клітин, включаючи вироблення цитокінів, DAMP та інших клітинних білків. Апоптотичні лімфоцити продукують імунодепресивні цитокіни IL-10 (Gao et al., 1998) і TGF-β (Chen et al., 2001), коли вони гинуть. На відміну від них, DAMP, такі як HMGB1 (Kazama et al., 2008; Scaffidi et al., 2002), білки теплового шоку (наприклад, HSP70) (Millar et al., 2003), сечова кислота (Shi et al., 2003), ДНК ссавців, РНК, IFN-α, (Matzinger, 2002) та CD154 (Gurung et al., 2009), що виділяються мертвими клітинами, є імуногенними. Вважається, що розпізнавання DAMP (наприклад, HMGB1) за допомогою рецепторів розпізнавання образів (PRR), таких як рецептор кінцевих продуктів попереднього глікування (RAGE) або платоподібних рецепторів (TLR), дозріває DC і стимулює імунітет (Bianchi, 2007). Крім того, некротичні клітини можуть активувати запальний процес (імунітет), як показано розщепленням каспази 1 та вивільненням зрілих IL-1β та IL-18 (Lamkanfi and Dixit, 2010; Li et al., 2009). Таким чином, різні механізми смерті, поряд з виробленням та/або вивільненням різних про- та протизапальних молекул в результаті процесу смерті, сприяють вирішенню питання, чи ініційована імунологічна толерантність чи імунітет проти антигенів, пов’язаних з померлими клітини.

"Коли він помре": Вплив часу загибелі клітин на толерантність та імунітет

Як уже згадувалося раніше, стан активації клітини, коли вона гине (особливо Т-клітини), може суттєво вплинути на її імуногенність або толерогенність. Активовані анти-CD3 Т-клітини експресують CD154, який може перетворити нормально толерогенні наївні апоптотичні Т-клітини на потужний імуностимулятор (Gurung et al., 2009). У цих дослідженнях експресія CD154 індукувала вироблення постійного струму IL-12 і призводила до імунітету. Це спостереження контрастує з толерогенною природою Т-клітин, які піддаються AICD (Gurung et al., 2010; Herndon et al., 2005). Можливо, на початку імунної активації баланс між CD154 + і CD154 - Т-клітинами диктує долю відповіді. Наприклад, під час гострої інфекції велика кількість Т-клітин, що експресують CD154, може допомогти підтримувати високий поріг запалення та імунних реакцій, необхідних для очищення збудника. Однак під час AICD, який відбувається до завершення імунної відповіді, Т-клітини можуть більше не експресувати CD154 і настає толерантність. Це дозволяє видалити реактивні клітини та придушити потенційні антисамунні імунні реакції. На малюнку 1 представлено диференціальний вплив наївних та активованих апоптотичних Т-клітин на імунну відповідь. Слід зазначити, що ця толерантність є відносно нетривалою (

D) і система може реагувати на майбутній виклик антигену (Gurung et al., 2010). Залишається визначити, чи виникає в цій ситуації імунологічна пам’ять.

відмираючих

Зліва: індукція толерантності наївними апоптотичними Т-клітинами. Наївні апоптотичні Т-клітини поглинаються ДК, які залишаються в незрілому стані. Антигени, отримані з цих апоптотичних Т-клітин, перехресно представлені на MHC класу I до Т-клітин CD8 + за відсутності костимулюючих молекул та допомоги CD4 + Т-клітин. Ці "безпорадні" CD8 + Т-клітини посилюють експресію TRAIL, а потім пригнічують подальші імунні відповіді, опосередковані CD4 + Т-клітинами. Справа: Індукція імунітету за допомогою активованих апоптотичних Т-клітин. CD154-експресуючі активовані апоптотичні Т-клітини активують DC для підвищення регуляції костимулюючих молекул (CD80, CD86) і продукують прозапальні цитокіни, такі як IL-12. Антигени, отримані з активованих апоптотичних Т-клітин, перехресно представлені на MHC класу I і безпосередньо представлені на MHC класу II на дозрілих DC, що призводить до праймінгу як CD8 +, так і CD4 + T клітин. Отже, допоміжна цитокіни та CD4 + Т-клітинна допомога дозволяє CD8 + Т-клітинам повністю диференціюватися в ефекторну CTL замість "безпорадних", експресуючих TRAIL, CD8 + Treg клітин.

Іншим фактором є стадія загибелі клітин “Коли” трупи стикаються з імунною системою. Швидке видалення ранніх апоптотичних клітин запобігає імунній стимуляції, а нездатність видалити мертві клітини може призвести до аутоімунітету (Asano et al., 2004; Hanayama et al., 2004; Ip and Lau, 2004). Апоптотичні клітини потрібно негайно розпізнавати та очищати, щоб уникнути потенційного витоку запального вмісту цитоплазми. Коли вмираючі клітини стикаються з ДК дуже рано в процесі загибелі клітин (12 годин; тобто вторинний некроз), оскільки вони можуть просочувати HMGB1 (Scaffidi et al., 2002). Для оптимальної толерогенності ДК повинні зіткнутися з апоптотичними трупами приблизно через 4–8 годин після індукції смерті, імовірно, це пов’язано з необхідністю активації каспази, вираженням сигналів „знайди мене і з’їж мене” та модифікацією DAMP ROS.

"Де він вмирає": Вплив анатомічного місця смерті на імунітет і толерантність

У той час як багато досліджень, що вивчають поглинання апоптотичних клітин та їх вплив на імунну функцію, зосереджувались на Mϕ (Miyake et al., 2007), DC можуть фагоцитувати апоптотичні клітини (Albert et al., 2001), а апоптотичні клітини, безумовно, можуть пригнічувати вироблення DC прозапальні цитокіни, такі як IL-12 (Kim et al., 2004). Ось чому важливо розглянути область тіла "Де" поглинаються мертві клітини, оскільки Mϕ і DC постійно концентруються в різних анатомічних місцях. Наприклад, відсутність крайової зони селезінки Mϕ затримує кліренс апоптотичних клітин та сприяє підвищенню імунітету за допомогою презентації антигену постійного струму (Miyake et al., 2007), можливо, шляхом переповнення імуностимулюючих ДК клітинними рештками. Також добре встановлено, що сполучені антигеном клітини, що вводяться внутрішньовенно, індукують стан імунної толерантності (Battisto et al., 1980; Conlon et al., 1980) через процес, що включає апоптоз ін'єктованих клітин (Ferguson et al., 2002 ). Однак підшкірна ін'єкція тих самих клітин індукує імунітет (Greene та Benacerraf, 1980), і більшість досліджень імуногенного апоптозу включають ін'єкції цим шляхом. Підшкірна ін’єкція клітин призводить до їх поглинання шкірними ДК, які в кінцевому підсумку спрямовуються на LN, щоб викликати імунну відповідь. Це може імітувати ефект пухлин, які імплантуються в підшкірні ділянки і піддаються апоптозу після хіміотерапії (Apetoh et al., 2007; Chaput et al., 2007).